Los investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) y sus colaboradores descubrieron una nueva forma en que los genes RAS, que suelen presentar mutaciones en el cáncer, podría impulsar el crecimiento tumoral. Esto es algo diferente de la muy conocida función que tienen estos genes en la señalización de la superficie celular. Según un estudio publicado el 11 de noviembre de 2024 en la revista Nature Cancer, el RAS mutado desencadena una serie de actividades por las que se transportan proteínas nucleares específicas de salida que llevan un crecimiento tumoral descontrolado.
Los genes RAS están en segundo lugar entre los genes que presentan mutaciones con mayor frecuencia en el cáncer. Las proteínas RAS mutadas son oncoiniciadores clave de algunos de los cánceres más mortales, que incluyen casi todos los cánceres de páncreas, la mitad de los cánceres colorrectales y un tercio de los cánceres de pulmón. En décadas de investigación, se ha demostrado que las mutaciones en las proteínas RAS promueven la formación y el crecimiento tumoral mediante la activación de proteínas específicas en la superficie celular, creando un flujo constante que señaliza a las células la multiplicación.
“Este es el primer estudio que demuestra que los genes RAS mutados pueden promover el cáncer de una manera nueva por completo”, dijo el autor del estudio, el doctor Douglas Lowy, subdirector del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los NIH. “El hallazgo de esta otra función de las proteínas RAS ofrece posibilidades fascinantes para mejorar el tratamiento”.
Los medicamentos que bloquean las proteínas RAS mutadas solo han estado disponibles para tratar el cáncer desde hace pocos años y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) los aprobó para tratar el cáncer de pulmón y el sarcoma. Aunque su desarrollo fue un éxito científico importante, los inhibidores de RAS hasta ahora tuvieron efectos limitados en los desenlaces de los pacientes, ya que mejoran la supervivencia unos pocos meses en la mayoría de las personas.
Hace más de 35 años, un grupo dirigido por el doctor Lowy aportó a los estudios iniciales en los que se identificó el RAS como gen oncoiniciador y ayudó a explicar cómo este promueve el crecimiento tumoral. En este nuevo estudio, el equipo de investigación descubrió la participación directa del gen RAS mutado en el proceso de liberación de una proteína nuclear llamada EZH2 de un complejo que se transporta desde el núcleo hasta el citoplasma. Una vez liberada, la EZH2 hace que sea más fácil destruir una proteína supresora tumoral llamada DLC1. Bloquear el gen RAS mutado evitó que la EZH2 se liberara, lo que restauró la actividad de la DLC1.
En experimentos con líneas celulares de cáncer de pulmón humano y con modelos murinos de cáncer de pulmón, los investigadores observaron que la combinación de inhibidores de RAS con distintos medicamentos dirigidos para el cáncer que reactivan la actividad supresora tumoral de la DLC1 tuvo una actividad potente contra el cáncer, mucho más potente que con los inhibidores de RAS solos.
Además, en el estudio se comprobó que las proteínas RAS mutadas cumplen la misma función en otros tipos de cáncer; algo que sugiere que este mecanismo tal vez sea característico de los cánceres con genes RAS mutados.
Los investigadores creen que este hallazgo podría tener aplicaciones para el tratamiento de los cánceres que el gen RAS estimula. En particular, comenzaron a analizar esta función del gen RAS en el cáncer de páncreas porque hay muy pocos tratamientos eficaces para este tipo de cáncer.
“Un día se podrían crear nuevas combinaciones de tratamientos que tengan en cuenta esta nueva función del RAS”, comentó el doctor Lowy.
